Glicoproteínas (alfa y beta) transmembranales grandes, unidas no covalentemente. Ambas cadenas pueden ser polimórficas aunque hay más variación estructural en las cadenas beta. Los antígenos de clase II en humanos se conocen como ANTÍGENOS HLA-D y se codifican por un gen en el cromosoma 6. En ratones, dos genes llamados IA e IE sobre el cromosoma 17 codifican para los antígenos H-2. Los antígenos se encuentran sobre los linfocitos B, macrófagos, células epidérmicas, y espermáticas y se piensa que median la competencia y la cooperación celular en la respuesta inmune. El término antígenos IA, usado para referirse sólo a las proteínas codificadas por los genes IA en los ratones, ahora se usa como un término genérico para cualquier antígeno de histocompatibilidad de clase II.